1980年,在影片《戴手铐的旅客》中饰演女扮男装的魏小明。
1989年,在影片《倒蛋部队》中饰演一个农村女青年。
1990年,在影片《恋爱角》中饰演一个爱情失意的大龄女青年。蔡明的第一个小品叫《普拉尼特的长发》,与陈佩斯、朱时茂合演,1990年在北京台亮相。
1991年,蔡明首次登上央视春节联欢晚会舞台,与巩汉林合作表演了小品《陌生人》,一举成名。同年在导演陈国星执导的影片《离婚大战》中饰小歌星英子。
1992年,蔡明开始与郭达搭档。他们在春节联欢晚会表演了小品《黄土地》,被称为小品中的经典,同时也奠定了他们成为黄金搭档的基础。
2000年,蔡明在电视剧《闲人马大姐》中饰演马大姐,该角色成为蔡明饰演的经典角色之一。同年获得《中国大众电视》老百姓最喜爱影视明星等荣誉称号。
2007年,蔡明以国家一级演员身份两次担任中央电视台电视小品大赛评委。
2009年大年初二,由蔡明主演的电视剧《眼花缭乱》在BTV全国首播。在《眼花缭乱》中,蔡明扮演了美籍华人温迪。并与老搭档郭达在电视剧中首度携手合作。
2012年2月4日,廖昌永和蔡明组合演绎了歌曲《因为爱情》。2013年2月6日晚,参加央视元宵晚会,蔡明与潘长江再度搭档,翻唱了《风吹麦浪》。
截至2014年,蔡明已22次登上央视春晚舞台表演小品。
2015年2月18日,蔡明将第23次登上央视春晚,与潘长江、穆雪峰一起表演小品《车站奇遇》。